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    Mit Bisphosphonaten gegen FD…

    Bis vor einigen Jahren wurde die Fibröse Dysplaise nahezu ausschließlich mit chirurgischen Eingriffen “therapiert”. Ende der 80er Jahre allerdings kam eine neue Generation von Bisphosphonaten auf den Markt, die neue Möglichkeiten eröffneten.

    Wirkmechanismus der Bisphosphonate

    Prinzipiell gelten Bisphosphonate als Analoga des auch natürlich vorhandenen Pyrophosphats, werden als sogenannte osteotrope Medikamente bezeichnet und sowohl oral (in Form von Tabletten) als auch intravenös ( i.v./direkt ins Blut) verabreicht. Die 2 großen Gruppen, die den hauptsächlichen Teil ausmachen, unterscheiden sich nur durch die An- (z.B.: Alendronat, Pamidronat, Zoledronat) oder eben Abwesenheit (z.B.: Etidronat, Tilodronat) von Stickstoff in ihrem molekularen Aufbau. Als wichtigste Wirkung auf den Knochen wird den Bisphosphonaten besonders das vermindern des Knochenabbaus zugesprochen, indem sie die Osteoklasten hemmen. Nicht-Stickstoffhaltige Bisphosphonate bewirken dies über die Einschleusung von toxischen ATP-Analoga in die Osteoklasten, stickstoffhaltige Bisphophonate über das Verhindern der Bindung üblicher Signalübermittler. Funktionsstörungen in den Osteoklasten und Apoptose können die Folge sein. Die vor Jahren erhofften Erfolge bzgl. der Schmerzreduktion konnten sich auf die Dauer bei der Großzahl an Patienten nicht bestätigen. Große Hoffnung wird ihnen dennoch im Bezug auf Verminderung von Spontanfrakturen zugetragen, da durch die uneingeschränkte Aktivität der Osteoblasten die Zunahme der Knochendichte auf ca. 2-3% geschätzt wird. Laborchemische Parameter lassen zwar Rückschlüsse auf eine Einschränkung der Aktivität schließen, wie aber nun wirklich der Knochenstoffwechsel verändert wird, ist noch nicht genau nachgewiesen. An Nebenwirkungen fällt besonders die sogenannte bisphosphonat-assoziierte Knochennekrose im Kieferbereich ins Gewicht. Sie gilt als sehr therapieresistent und tritt gehäuft bei langfristiger, intravenöser Gabe von Bisphosphonaten auf. Desweiteren werden Übelkeit, Erbrechen, Fieber und Bauchschmerzen mit dieser Art Behandlung in Verbindung gebracht. Bei Schwangerschaft und in der Stillzeit ist die Gabe strikt untersagt.

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    Bisphosphonate

    Chemische Struktur einiger Bisphosphonate; Stickstoff rot markiert

    Übersicht über die häufig therapeutisch verwendeten Bisphosphonate mit ihrer relativen Wirkstärke.

    Übersicht über die häufig therapeutisch verwendeten Bisphosphonate mit ihrer relativen Wirkstärke.

    Bericht einer Patientin

    “Meine Beweggründe, warum ich mich gegen eine Bisphosphonat-Therapie entschieden habe.
    Bei meiner jährlichen Routinekontrolle hat mich Prof. X darauf hingewiesen, dass wir einen Behandlungsversuch mit Aredia-Infusionen ins Auge fassen könnten. Ich solle mir das überlegen, schon im Hinblick auf das Alter. Das erschien mir auch sinnvoll und ich dachte, endlich gibt es etwas gegen FD. Ich habe dann auch sofort die nötigen Termine mit dem Zahnarzt und dem Hausarzt für die Vorabklärungen vereinbart.
    Nach der Besprechung mit Dr. Y und dem Bericht vom April 2007, “Mit einem Behandlungsversuch ist Patientin X grundsätzlich einverstanden, sofern ihr Zahnarzt keine ernsthaften Bedenken ggü der Behandlung äußert. Das in Y angewandte Schema beinhaltet Infusionen à 180mg verteilt auf 3 Tage mit Wiederholung nach 6 Monaten. Ein anderes in dieser (seltenen) Situation angewandtes Schema beinhaltet 3 Infusionen à 60mg 1x/Monat während 3 Monaten mit Wiederholung bei Wiederanstieg des Deoxypyridinolin-/Kreatininwertes, der alkalischen Phosphatase und Reexacerbation der Schmerzen.
    Jedes dieser drei Kriterien ist bei Patientin X schwierig zu verwerten: Symptome fehlen, die wenig störenden Anlaufschmerzen sind durch die Coxarthrose adäquat erklärt,. Die Alkalische Phosphatase ist mit 158U/L nur leicht und der Deoxypyridinolin/Kreatinquotient mit knapp 19 ebenfalls nur mäßig erhöht. Die als Indikation zur Behandlung geltend machbare leichte Progredienz der lytischen Bereiche im Tibiabereich ist gering und vermutlich zumindest radiologisch kaum zur Beurteilung des Ansprechens verwertbar.
    Die insgesamt auf einer mäßigen Evidenz beruhenden Erfolgsaussichten der Behandlung in dieser Situation und das gleichzeitig vorhandene Risiko einer Kieferosteonekrose unter i.v. Bisphosphonattherapie wurden mit dem Patienten offen besprochen.”
    , habe ich begonnen, mich zu informieren.
    In einem Internet-Forum habe ich dann schon einmal die ersten negativen Berichte über Aredia gelesen. Ein Betroffener hat mich auch unverzüglich darauf aufmerksam gemacht und auch davor gewarnt, dass Aredia ein “altes” Präparat sei, das viele Nebenwirkungen mache. Aufgrund dieser Informationen bin ich schon das erste Mal unsicher geworden, ob ich diese Therapie machen soll oder nicht.
    Dann kam der Termin mit meinem Zahnarzt für sämtliche Vorabklärungen bzw. Röntgenbilder. Der Zahnarzt hat mich ebenfalls gewarnt vor einer Therapie. Er hätte einen ganz schlimmen Fall – sprich Patientin, die an Brustkrebs leidet und unter einer Bisphosphonat-Therapie eine extreme Kiefernekrose gemacht habe.
    Naja, ich war noch “unsicherer”.
    Als nächstens stand der Besuch bei meinem Hausarzt auf dem Programm. Und der Hausarzt hat mich extrem gewarnt. Er sagte mir, ich werde zu seiner besten Patientin, was die Nebenwirkungen einer Therapie mit Aredia angehe. Ich solle mir das sehr sehr gut überlegen, ob ich für einen fast nicht messbaren Erfolg, das Risiko für so viele Nebenwirkungen wirklich eingehen möchte.
    Nun stand mein Entschluss fest – ich lasse es sein. Im September 2007 habe ich dann Herrn Dr. Y mitgeteilt, dass ich nicht mit Aredia starte.
    Und diesen Entschluss habe ich bis heute nicht bereut.”

    Bericht einer Mutter

    “X hatte bisher nur 2 Therapien.Die erste im August 2008 und nun im Februar 09. Im August wurde mit einer 4-stündigen Padmidronat-Infusion angefangen.(0,5mg/kg Körpergewicht entspr. 17mg). X ging es am ersten Tag ganz gut. Am zweiten bekam sie Fieber und klagte auch über Knochenschmerzen. Nachdem das Fieber gesenkt wurde begann die zweite Infusion (1mg/kg entspr. 33mg Gesamtmenge). Das Fieber blieb auch am dritten Tag, nach Einnahme von Ibuprofen wurde die dritte Infusion verabreicht.

    X hatte dann erst keine Körperschmerzen mehr, erst etwa 10 Tage später fingen die Schmerzen wieder an, dies ging dann etwa 5 Wochen lang, indem sie auch immer eine Schonhaltung einnahm. Die Schmerzen bezogen sich hauptsächlich aufs rechte Bein. Im Februar wurde die gleiche Menge entsprechend ihrem Körpergewicht durchgeführt. Diesmal bekam X kein Fieber und es ging ihr recht gut. Nur ein paar Tage später fingen wieder die Knochenschmerzen an und wieder vor allem am rechten Bein. Ob die Therapie ein Erfolg war bzw. wird, können wir noch nicht sagen. Eine Knochendichtemessung wurde im August 2008 durchgeführt und soll erst wenn X die dritte Therapie erhält ( Im September 2009) wieder stattfinden. So schnell ließe sich das nicht nachweisen. Außer den Schmerzen muss ich sagen, dass die Therapie nicht als unangenehm von X empfunden wurde. Und vielleicht hilft ihr es auch, ein Versuch ist es allemal wert. Unser behandelnder Arzt verfasste den Verlauf folgendermaßen”, “Verlauf: Am xx.xx.08 begannen wir mit einer 4-stündigen Pamidronat-Infusion (0,5 mg/kg Körpergewicht entspr. 17 mg). Die Infusion wurde gut vertragen, allerdings entwickelte die Patientin in der darauffolgenden Nacht Fieber, bei Aufnahme einen Tag später betrug die Körpertemperatur 39,1 °C. Nach Fiebersenkung mit Ibuprofen 400 mg konnte die 2. Pamidronat-Infusion (1 mg/kg Körpergewicht, entspre. 33 mg Gesamtmenge) gegeben werden. Auch in der darauffolegnden Nacht sei Fieber aufgetreten, am darauffolgendem Tag erhielt die Patientin daher erneut Ibuprofen, woraufhin dann die 3. Pamidronat-Infusion in gleicher Dosis wie am Vortag gegeben werden konnte.

    Laborwerte vor, während und nach der Pamidronat-Therapie: Osteocalcin v. xx.xx.08: 250,1 ng/mg, einen Tag später: 114,4 ng/mg. DPD-corsslinks im Urin vor Therapie: 104,16 nmol/mmol Krea, nach Therapie: 51,33 nmol/mmol Krea.”

    Bericht eines Patienten:

    “I am feeling much better after the last surgery, and am able to see much better from my left eye.
    I do think FD grows after surgery, but I am a strong advocate for Pamidronate.  I have been receiving pamidronate treatment now once a month for at least 7 years. I am not sure what the long term effects are; I know it can cause jaw necrosis, but I show no symptoms of  that. I am seeing my neuro-endocrinologist at X today. He is the one that orders the pamidronate so I hope I can continue to receive the drug which I believe has done a lot in keeping my head and face FD to only grow a little.”

    “Ich fühle mich seit der letzten Operation viel besser, und ich sehe viel besser auf meinem linken Auge. Ich glaube, FD wächst nach einer Operation, aber ich bin ein starker Anwalt für Padrimonate. Ich erhalte eine Padrimonate-Behandlung einmal im Monat nun schon seit 7 Jahren. Ich bin nicht sicher, was die Langzeitwirkungen sind. Ich weiss, dass es Kiefernekrose verursachen kann, aber ich zeige dbzgl. keine Symptome. Ich werde heute meinen Neuro-Endokrinologen in X sehen. Er ist derjenige, der das Padrimonat verordnet, so hoffe ich, dass ich das Medikament weiter bekommen kann, von dem ich glaube, dass es viel dazu beigetragen hat, die FD in meinem Kopf und Gesicht nur wenig wachsen zu lassen.”

    Bericht einer Patientin:

    “Ich nehme seit Juli 2006 ein Biphosphonat (Fosavance) ein, dies wird eigentlich bei Osteoperose angewandt und ist bei Fibröser Dysplasie nicht zugelassen. Darum habe ich mit meinem behandelnden Arzt vereinbart es als Off-Label-Therapie anzugeben.
    Dieses Medikament nehme ich einmal wöchentlich in Form von Tabletten ein, es darf maximal 3 Jahre eingenommen werden, da bei längerer Einnahme die Knochenmasse angegriffen wird.
    Ich habe persönlch gute Erfolge erzielt, berichte aber lieber zu einem späteren Zeitpunkt darüber, wenn alle Untersuchungen abgeschlossen sind, um eine vernünftige Aussage machen zu können.”

    Nebenwirkung:

    Bisphosphonat-assoziierte Kiefernekrose

    Kiefernekrose im Oberkiefer

    Kiefernekrose im Unterkiefer (links)